Resistance 2 gaat verder waar Resistance: Fall of Men ophield. De speler wordt in de schoenen van sergeant Nathan Hale naar het Amerika uit de jaren '50 gestuurd dat is aangevallen door de buitenaardse Chimera. Hale heeft het Londense commandocentrum van de Chimera vernietigd en gaat als onderdeel van het speciale programma "De Sentinels" naar Amerika als een geheim wapen tegen een op hand zijnde aanval van de Chimera. Wanneer de Chimera een grootschalige luchtaanval lanceren op beide Amerikaanse kusten bevinden Hale en de andere Sentinels zich aan het front van de tegenaanval.
Resistance 2 heeft grootschaliger gevechten, spectaculairdere omgevingen en een meeslepender verhaal ten opzichte van zijn voorganger. In de gevechten kom je hordes Chimera, dodelijke machines en angstaanjagende eindbazen tegen. Deze kom je overigens niet alleen tegen in de singleplayer-modus. In Resistance 2 ligt de nadruk namelijk ook op de multiplayer-modus.
De game bevat een coöperatieve modus waarin acht spelers online samen kunnen strijden tegen de Chimera. Deze modus is helemaal los ontwikkeld, en is dus niet een kopie van de modus voor één speler. Elke speler kan kiezen uit verschillende rollen om aan te nemen binnen het team. Als Soldier krijgt een speler de beschikking over een zeer zwaar machinegeweer, als Special Ops schiet je de vijanden van een afstand neer met een sluipschuttersgeweer en als Medic is het mogelijk je gewonde teamgenoten te genezen.
Resistance 2 bevat ook de optie om het online tegen elkaar op te nemen. Zestig spelers kunnen in teams tegen elkaar strijden, elk team met zijn eigen doelstellingen. Gegevens en spelerprofielen worden online bijgehouden en Resistance 2 bevat opties om met vrienden een clan te vormen.
